Nyhet
24.06.2011

Belyser mastceller og kostholds rolle ved MS

Professor Per Gøran Krüger ved Institutt for biomedisin har gjort funn som kan tyde på at mastceller og dermed kosthold spiller en avgjørende rolle for utløsning av MS.

Krüger har en lang og mangfoldig forskerkarriere bak seg som anatom og cellebiolog, og han har nettopp sendt inn sitt siste arbeid som yrkesaktiv for publisering. Han startet i sin tid med forskning på biologien til pinnsvin, og endte altså opp karrieren med å prøve å løse gåten bak MS.

Hvorfor bli forsker? 
Vi har spurt ham om hvorfor han ble interessert i forskning, og spesielt biologi.  Det er flere grunner til dette. Erik Waaler, professor i patologi og rektor ved Universitetet i Bergen en periode, var en venn av familien, og en god samtalepartner for en ungdom.

Han snakket med meg om forskningens natur og nødvendigheter, og om utdanning og  fremtids- muligheter. Jeg vurderte bl.a. å bli lege, men han mente at om man er interessert i biologisk/medisinsk forskning burde man heller utdanne seg som biolog. Slik ble det.

Første forskningstema påvirket av sykdom i familien
Tema for min hovedoppgave i generell zoologi i 1968; koagulasjon av blodet til vintersovende og våkne pinnsvin, var påvirket av et tidligere sykdomstilfelle i min nære familie. Min far fikk hjerteinfarkt i 1952, og fikk som første pasient  heparin-behandling for antikoagulasjon av blodet. Han fikk heparinet direkte fra professor Erik Jorpes (heparinets oppdager) i Sverige. Og siden det er mastcellene som produserer heparin, valgte jeg å se på mastcellene i vintersoverens hjerne i min hovedoppgave.

Det er for øvrig interessant i denne forbindelse å nevne at professor Jorpes (ifølge mine kilder fra den gang), som var innstilt til Nobels medisinske pris for sine oppdagelser og framstilling av heparin, ikke kunne få denne fordi han hadde utnyttet sin oppdagelse kommersielt. Slik så man på universitetsfunksjonen og kommersialisering den gang.

Satset på forskning
Jeg satset på forskning og ble vitenskapelig assistent ved Anatomisk institutt 1965. Jeg fikk flere stipend fra NAVF for å arbeide i Stockholm (Karolinska Institutet) og Umeå (Histologen ved Universitetet i Umeå) med in-vitro* systemer: hvorledes frisetter mastcellen sine mediatorer - særlig histamin. Histamin er en viktig betennelsesmediator som frigjøres ved for eksempel vevskade eller allergiske reaksjoner. Det finnes i store mengder i mastceller. Jeg  disputerte for dr. philos i 1976 på dette temaet.

Forskningsmessig fokus: mastceller
Og mastcellen forble ditt forskningsmessige fokus videre i karrieren?  Ja, min forskning har sentrert seg om mastcellen. Du har vært inne på det, men kan du si litt mer om hva en mastcelle er? En mastcelle er en bindevevcelle. Den kan sies å være ”søsteren” til blodets basofil, dvs. en hvit blodcelle som inneholder histamin som den kan frisette ved allergiske reaksjoner. 

Når man får en blemme etter et bistikk er det fordi mastcellen kan stimuleres av  bigift og frisetter histamin som får de små blodkarene (venulene) til å åpne seg og slippe ut blodplasma, som så gir en blemme. Mastcellen og basofilen er født med reseptorer for immunglobulin –E  (allergikerens immunglobulin), og det kan gjøre dem ganske farlige.

Mastcellen frisetter altså histamin ved allergiske reaksjoner i kroppen. Histaminet kan forårsake pustebesvær og blodkarlekkasjer (på venule nivå), og kan i ekstreme tilfeller, sammen med blodets basofiler, utløse alvorlige anafylaktiske reaksjoner som kan være livstruende.  Metabolitter er mellomstadier og produkter av stoffskiftet. Begrepet avgrenses normalt til små molekyler. Poenget i forhold til mastcellen er at den også kan frisette en rekke andre lagrete og direkte produserte metabolitter som heparin, proteaser og leukotriener ved stimulering.

Særlige egenskaper ved mastcellen
Hvilke egenskaper ved mastcellen er det du har vært mest interessert i? Jeg har særlig studert hvorledes mastcellen oppfører seg ved stimulering.  Jeg har brukt lys- og elektronmikroskopi kombinert med kvantitative analyse for histamin. Resultatet av denne forskningen, som ble utført i in-vitro systemer med mastceller fra rotter og ørkenrotter, var at mastcellen kan stimuleres av en rekke metabolitter og ”endogene” faktorer som ATP, substans-P, neurotensin og catestatin. Normalt frisettes bl.a. histamin uten at cellens sekretgranula frisettes fra cellen.

Var dette noe nytt?  Ja, mine arbeider gikk imot en tidligere akseptert degranulerings-teori i forbindelse med stimulering av mastceller.

MS – satsingen
Og her kom problemstillingene knyttet til multippel sklerose (MS) inn?  Det er riktig. De seneste 30 år har jeg, også v.hj.a. konvensjonelle histologiske metoder** for lys- og elektronmikroskopi, studert forekomsten av mastceller i hjernen fra mennesker med multippel sklerose (MS). Det har da fremkommet at mastcellene ligger organisert i grupper omkring små blodkar (venuler).

Nye funn
Det er flest kvinner som rammes av MS. Vårt mest nylige funn er at vi, faktisk nå i år, også har funnet at kvinner med MS har dobbelt så mange mastceller omkring skadeområdene (plakkene i hjernen) som menn med MS. Fordelingen og mengdeforholdet av mastceller kan tyde på at det kan være mastcellen som utløser og vedlikeholder MS.

Teorien
Vår hypotese om utvikling av MS, og mastcellenes rolle, beskriver et teoretisk hendelsesforløp i flere steg:

Steg nr. 1. er at mastceller invaderer områder ved en betennelse, som i dette tilfelle er en barnesykdom som f.eks meslinger.

Steg nr. 2 er at mastcellene kan stimuleres til frisetting av histamin og protease ved for eksempel en metabolitt: altså at kosten spiller en avgjørende rolle for utløsing av MS.

MS var for eksempel tidligere en typisk innlandsykdom i Norge, men er i den senere tid blitt like vanlig ved kysten. En klar indikasjon på betydningene av endrete kostvaner og at metaboliter fra den ”gammeldagse vestlandskosten” normalt ikke utløste noen reaksjon hos mastcellene . (Med "gammeldags vestlandskost" menes det som var allmenn  kost fra f.eks. 50-100 år siden da torskefisker, sild og makrell var viktigste protein-og fettkilden for flertallet i befolkningen. Det er viktig å merke seg at moderne forsøk med oppdrettsfisk ikke kan simulere den situasjonen, da oppdrettsfisk ikke har samme fettsyresammensetning som villfisk.)

Steg nr. 3 er at histamin fra mastcellene forårsaker ødemdannelse og den frisatte proteasen oppløser myelinskjedene. Begge disse reaksjonene er typiske tegn ved MS.

Til sist er vår teori at event. behandling for å begrense effekten av mastcellene kan være endret kost og bruk av antihistaminer og evt. mastcelleblokkere

Vårt siste funn; at kvinner med MS har flere mastceller omkring plakkene enn menn,  kan derfor forklare hvorfor det er overvekt av kvinner med MS

Det er interessant at dette synet på mastcellenes rolle ved MS støttes av forskere i Frankrike og USA.

Ønsker for videre forskning på mastceller og MS
Hva bør gjøres forskningsmessig for å komme videre med å avklare disse spørsmålene? Det bør kjøres en pilotstudie basert på de skisserte teoriene der en ser på sammenhengen mellom kosthold og MS. Den pilotstudien jeg lenge har ønsket var opprinnelig å la MS-pasienter stå på antihistaminer (av typer som passerer blod-hjernebarriæren), mastcelleblokkere og evt. radikalt endret kosthold. I denne studien kan man inkludere fortløpende MRI-studier for å se om mengden mikroødemer evt. avtok

En pilotstudie utført i USA i 2005 med antihistamin, tyder på at den skisserte teorien kan være riktig.

De menneskelige lidelsene og ønske om å forstå mekanismene bak sykdommen er det viktigste motivet for å prøve andre forskningsmessige tilnærminger som kan øke kunnskapen om MS. I tillegg utgjør MS store poster på våre helsebudsjetter. Det er også derfor viktig å lete etter alternative behandlingsmetoder. Hvis våre hypotese skulle bli bekreftet gjennom nevnte type pilotstudier vil behandlingskostnadene i fremtiden potensielt kunne reduseres til en brøkdel av dagens nivå.

Bredt samarbeid  gjennom mange år
Hvem har vært dine samarbeidspartnere i denne forskningen?  Ved mine grunnleggende arbeider på mastceller har mitt samarbeid i Norge vært ved  Fysiologisk institutt/IBM ved  profesor Karen Helle, nå emeritus.

Internasjonalt har jeg samarbeidet med professor Bertil Diamant ved Farmakologiska Inst., Karolinska Institutet-Stockholm og Professor Gunnar Bloom ved Histologiska Institutionen Umeå, Sverige,  professor David Lagunoff. ved Inst of Pathology, univ of Seattle USA og Senior scientist John Huntley ved Moredun Veterinary Inst. of Edinburgh Skottland.

I arbeidene med mastceller og MS spesielt har mitt samarbeid vært med professorene Harald I. Nyland, Institutt for klinisk medisin, og Sverre J. Mørk, Gades institutt, UiB/Haukleland Universitetssykehus.

Forskning som karrierevei – nå og den gang
Basert på din lange erfaring: vil du anbefale ungdom å bli forskere?  Ja; hvis de har en drøm. I dag har vel forskning blitt en del av grunnutdanningen, og som sådan greit. Men skal man satse sitt liv der må man ha en drøm om noe som overskygger alle vanskelige dager, og også kunne våge å gå inn i felt hvor ikke resultatet er gitt på forhånd.Min gamle kollega, amanuensis Justesen, sa det greit: ”Hvis man som forsker har 1 god dag av 100 må man være fornøyd, og blir det flere er man en lykkelig forsker” .

Den tidsklemmen de unge har i dag er ødeleggende for våre universiteter fordi ingen kan våge å gå inn i noe som ikke er garantert å føre fram. Selv ”kastet jeg bort” et år av hovedfagstiden pga valg av feile metoder. Men den gangen, da bl.a den nye preklinikken ble organisert, var nesten alle som var interesserte garantert å kunne få studielønn som assistenter på kurser etc., så tiden var ingen begrensende faktor, og vi ble nok kjørt ganske hardt. Jeg f. eks. assisterte på hele histologikurset høst og vinter, rettet journaler og hadde forelesningene og kursledelsen i komparativ anatomi som gikk hver 2. dag i en måned. Den gang hadde vi undervisning også på lørdagene. Så hovedfagsoppgaven ble mest kveldsarbeid

Pensjonistliv i ”sakte-trebåt”
Du går av til høsten. Hvilke planer har du for pensjonist-tilværelsen?  Jeg skal nok oppholde meg på et emeritus-kontor en tid og følge med på utviklingen på mitt fagfelt. Så er jeg, som nevnt, i avsluttingen av et arbeid om mastceller og MS, som jeg tror forsterker synet om deres rolle.  Ellers har jeg ikke så mange tanker om pensjonisttilværelsen ennå. Jeg er jo en ”sakte-trebåt”- entusiast, så der blir jeg nok en del.

* In vitro - fra lat, i glass - er et uttrykk som brukes blant annet i biologien når man snakker om noe som foregår i et prøveglass, eller like utenfor en levende organisme (en celle). Alternativer til in vitro inkluderer in vivo , som betyr inne i en celle).

** Histologi er et medisinsk uttrykk fra gresk, og betyr vevslære. Det er den disiplin som befatter seg med anatomiske studier av vev i mikroskopet.