CXCR4 antagonister

CXCR4 er en G-proteinkoblet kjemokin-reseptor som har SDF-1α, et peptid bestående av 68 aminosyrer, som naturlig ligand (agonist). CXCR4 er blant annet involvert i HIV-invadering av CD4+ T-celler, noe som medfører en rask reduksjon av antall T-celler og utvikling av klinisk sykdom (AIDS). Blokkering av CXCR4 med en antagonist kan derfor bidra til å hindre at HIV-positive individer utvikler AIDS. CXCR4 har også vist seg å spille en viktig rolle i angiogenese og metastase, noe som motiverer utvikling av CXCR4-antagonister med tanke på kreftbehandling.

De CXCR4-antagonistene som til nå har blitt beskrevet i litteraturen har visse egenskaper som gjør dem uegnede som legemidler. På bakgrunn av litteraturdata for CXCR4-antagonister med cyklisk pentapeptidstruktur har våre samarbeidspartnere utviklet en 3-dimensjonell farmakoformodell for denne typen forbindelser. Basert på denne modellen har vi allerede identifisert en ny klasse CXCR4 antagonister.

Hovedmålsettingen med prosjektet er å utvikle en peptidomimetisk CXCR4-antagonist med terapeutisk potensial, da peptidomimetika i motsetning til peptider har ADME-egenskaper som er forenlige med legemiddeladministrasjon. Dette overordnede målet skal oppnås ved å integrere reseptormodellering, design/optimalisering av ligander og syntese/testing av nye forbindelser.