NY DOKTORGRAD
Immunsykdom og programmert celledød ved Sjögrens syndrom.
 |
”"Apoptosis, autoantigens and autoantibodies in Sjögren´s syndrome"
Vårt immunsystem har en beundringsverdig stor kapasitet til daglig å kjenne igjen og få vekk virus, bakterier og andre sykdomsfremkallende mikroorganismer og dermed beskytte oss fra farlige infeksjoner. Ved autoimmune sykdommer har immunsystemet mistet den viktige muligheten til å kjenne igjen hva som er kroppsfremmende og eget, noe som etterfølges av immun attakk mot vårt eget vev.
Sjögrens syndrom er en reumatisk sykdom karakterisert av kronisk betennelse i spytt- og tårekjertler. Dette leder til vevs forandringer og nedsatt sekresjon med munn- og øyentørrhet som symptomer, hvilket er meget plagsomt for pasientene som oftest er kvinner i 30 til 50 årene. Tannkaries, leddsmerter, trøtthet og plager fra nervesystem og nyrer er også vanlige. Noen sjelden gang kan også lymfekreft oppstå som en komplikasjon til Sjögrens syndrom. Det er per idag ikke kjent hvorfor og hvordan sykdommen utvikles, men både arvelige faktorer til sammen med en infeksjon tror man er involverte.
Apoptose, iblant også kalt programert celledød, er cellens egen selvmordsmekanisme med viktig funksjon under normale tilstand såsom fosterutvikling og nedregulering av immunsvar. For høy eller for lav frekvens av apoptose er relatert til AIDS, kreft og autoimmune sykdommer. Det har i lang tid vært spekulert om økt insidens av apoptose kan vare årsaken til den karakteristiske vevsødeleggelsen og dermed nedsatt spytt- og tåresekresjon ved Sjögrens syndrom. Apoptose kan også ha en funksjon i oppkomst av autoantistoff reaksjoner, såsom mot Ro52, Ro60 og La, hvilke er karakteristiske ved denne sykdom.
Avhandlingen er en beskrivende studie av immunpatologi i humane spyttkjertler relatert til Sjögrens syndrom og apoptose. Videre inneholder den studier av subcellulær lokalisasjon av autoantigen under apoptose i cellelinjer. Den fysiologiske rollen for autoantistoff i pasient sera i forbindelse med kongenital hjerte blokk og symptom på grunne av feilaktig funksjon i det autonome nervesystem er blitt studert i dyremodeller.
Det ble funnet at immunceller som invaderer vev beskytter seg selve fra apoptose, hvilket kan forklare den typiske kroniske betennelsen i spyttkjertelvevet ved Sjögrens syndrom. Videre ble det påvist normale nivåer av apoptose i glandulert epitel fra pasienter med Sjögrens syndrom. Det virker dermed som om apoptose, i motsetning til tidligere hypoteser, ikke spiller en avgjørende rolle for den minkende spyttsekresjonen ved denne sykdom. Andre har nylig presentert funn som tyder på at munntørrheten kan skylles autoantistoff som spesifikt blokkerer nervesignaliseringen i de spyttproduserende cellene.
Ro52, Ro60 og La er proteiner med essensielle funksjoner i kroppens alle celler. Fordi de normalt er gjemt for kroppens immunceller inne i cellen, er lite kjent om hvordan reaksjoner kan oppstå mot disse antigen. Ved utrykk av fluorescerende rekombinante Ro52, Ro60- og La-konstrukt i epitel-cellelinjer ble det påvist en interessant subcelluler omlokaliseringen av disse proteiner under apoptose jamført med normale betingelser. Dette førte til eksponering av disse molekylene på overflaten av den apoptotiske cellen. Disse funn har høy relevans for forståelsen om hvordan apoptotiske epitelceller, f eks som en følge av en akutt virus infeksjon, i spyttkjertler kunne fungere som trigger for oppkomst av betennelse gjennom presentasjon av autoantigen for immunceller. Studier i fetalt musehjerte viste at dette ikke bare skjer på labbenken, men også i kroppen. Dette kan forklare hvorfor autoantistoff overført fra mammaen til fostret under graviditeten, kan binde til apoptotiske hjerteceller og fosterdød grunnet vevsskade og kongenital hjerteblokk.
Til slutt ble det i en musemodell vist at sera fra pasienter med autonom dysfunksjon ikke har noen funksjonell effekt på sympatisk nervesignalering. De symptomer som ved Sjögrens syndrom er relaterte til slik nervesignalering, så som trøtthet og hjertesvikt, kan derfor ikke skyldes autoantistoff-blokkering av nervesignalering.
Denne avhandlingen har kastet lys over rollen av apoptose og noen antistoffer rettet mot eget vev ved Sjögrens syndrom. Forståelse av slike mekanismer er av stor betydning for framtidige forsøk til å behandle Sjögrens syndrom, samt også for å forhindre hjerteblokk og fosterdød relatert til denne sykdommen.
Personalia:
Maria Ohlsson er født 1974 og er oppvokst i Sollentuna, Sverige. Hon tok Fil. Mag. eksamen i molekylærbiologi ved Stockholms Universitet og Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige i 1998. Deretter flyttet hun til Bergen og jobbet som forskningstekniker, først ved Virussenteret og siden Broegelmanns Forskningslaboratorium, Universitetet i Bergen, der hun i 1999 fortsatte som stipendiat. Hun brukte også ett halvt år av sin doktorgrad til forskerutbytte ved Department of Allergy, Arthritis and Immunology, The Flinders Medical Centre, Adelaide, Australia.
Tidspunkt og sted for disputasen:
18.06.2002, kl. 09.15, Store auditorium, Sentralblokken, Haukeland Sykehus.
Kontaktpersoner:
Maria Ohlsson, tlf 55 97 46 90, epost: Maria.Ohlsson@gades.uib.no
Informasjonsavdelingen v/ mediekontakt Morten Steffensen, tlf. 55 58 90 35 (a), e-post: morten.steffensen@info.uib.no
Avhandlingen kan lånes på Det medisinske fakultetsbibliotek. For kjøp/bestilling: kontakt kandidaten direkte.