Små motiver med stor betydning

Figuren viser en modell av et motiv (ARTKQTAR); i blått og rødt som pinnemodell) fra histonproteinet H3 bundet til et globulært proteindomene (en PHD-finger; i grønt som overflatemodell). Motivet gjenkjennes som et utstrakt peptid, og kun dersom aminosyren lysin (K, i rødt) er metylert (se også faktaark om cellenes hukommelse). Data for modellen er hentet fra pdb:2g6q Foto: Rein Aasland

Globulære domener i proteiner kan ha mange typer funksjoner. Noen er enzymer, noen binder til andre molekyler, mens andre har en rent strukturell funksjon. Mange proteiner, har mer enn ett domene og de kan dermed være multifunksjonelle. Siden så mye kunnskap om proteinfunksjon er knyttet til globulære domener, er det utviklet mange gode og effektive bioinformatiske verktøy for identifikasjon og utforsking av proteindomener. De fleste av disse metodene baserer seg på sammenligning av aminosyresekvens og struktur til familier av beslektede domener og deres evolusjonære historie.

Funksjon knyttet til korte motiver

Korte motiver i proteiner, typisk 4-10 aminosyrer lange, kan altså ha bestemte molekylære funksjoner. Noen virker som bindingsseter for andre proteiner, noen har aminosyrer som blir modifiserte, mens andre er kløyveseter for proteaser.Siden motivene er så korte, er sjangsen stor for at samme aminosyresekvens kan forekomme i proteiner uten at de virker som funksjonelle motiver. Derfor er det ofte vanskelig å skille de ekte, funksjonelle motivene fra de falske positive. Det er derfor nødvendig å utvikle nye og mer presise bioinformatiske metoder for å analysere funksjonelle motiver.

Kontekst viktig for funksjon

I de levende cellene, har proteinene derimot ingen problemer med å identifisere funksjonelle motiver. Dette skyldes at motivene opptrer i en kontekst som skiller dem fra de som ikke er funksjonelle. Et eksempel på kontekst er at motivene må være fysisk tilgjengelige for å bli gjenkjent og derved kunne utøve sin funksjon. De kan derfor ikke være begravd inni globulære domener. Vi deltar i et internasjonalt forskningsnettverk som utvikler en ny bioinformatisk ressurs for funksjonelle motiver. I dette prosjektet benytter vi en kombinasjon av sekvensbaserte metoder og kunnskap om riktig kontekst for funksjon. Programmet vi har utviklet kalles ELM og du kan prøve det på http://elm.eu.org/. Vi studerer også funksjonelle motiver i laboratoriet. Her utforsker vi motiver i transkripsjonsfaktorer, proteiner som regulerer genuttrykking, for å finne ut mer om den kontekst motivene opptrer i. Resultatene fra dette prosjektet vil bli benyttet til å forbedre det bioinformatiske verktøyet vi har laget.

Artikkelen er skrevet av professor Rein Aasland ved Molekylærbiologisk institutt. Stoffet er hentet fra prosjektene «Functional sites in proteins: a combined bioinformatical and proteomic approach» og «The Eukaryotic Linear Motif Resource ELM» Finansiering fra Norges forskningsråd og EU/FP5. Samarbeidspartnere og nettverk: Forskere ved Institutt for molekylær biovitenskap, Universitetet i Oslo og ved det Europeiske molekylærbiologilaboratoriet (EMBL) i Heidelberg. Prosjektmedarbeidere: Prakash Yalamanchili, Georgi Genov, Johannes Rack og Pål Puntervoll.