Hjem
Senter for farmasi
Nobelpris i medisin 2015

Farmasøyt fant malariakur i tusenår gamle resepter

Farmasøyt Tu Youyou ble tildelt halve Nobelprisen for å ha utviklet ny terapi mot malaria, basert på naturstoffet artemisinin.

Gamle resepter
Metoden som fungerte for å ekstrahere artemisinin fra Artemisia annua uten å ødelegge det aktive virkestoffet ble funnet i Ge Hongs «Håndbok for resepter for nødstilfeller» som ble skrevet for rundt 1700 år siden.

Hovedinnhold

Topphemmelige militære prosjekter og årtusenlange tradisjoner

Tu Youyou ble født i Zhejiang Ningpo i Kina i 1930. Fornavnet hennes (Youyou) er hentet fra et 2500 år gammelt dikt av Confucius: «Hjorter lager lyden «youyou» når de spiser den ville planten Qing Hao». Det var nettopp fra Qing Hao, også kjent som Artemisia annua at Tu senere skulle gjøre sin banebrytende oppdagelse som reddet livet til flere millioner mennesker og som har gjort henne berømt. Tu fattet tidlig interesse for vitenskap og ble uteksaminert som farmasøyt fra Beijings medisinske universitet i 1955.

23. mai 1967 ble det hemmelige militære forskningsprosjektet Prosjekt 523 etablert av Folkerepublikken Kina for å utvikle nye medisiner mot malaria, som det var stort behov for i Vietnamkrigen, siden flere soldater døde av malaria enn som følge av krigshandlingene. Mer enn 500 kinesiske forskere ble rekruttert til prosjektet. Prosjektet, som kom til å fortsette helt til 1981, ble delt inn i to forskjellige retninger, hvorav den mest vellykkede strategien gikk ut på å finne løsningen på problemet ved å undersøke tradisjonell kinesisk medisin. Tidlig i 1969 ble Tu leder for denne delen av prosjektet. Hun samlet inn 2000 mulige resepter, gamle tekster og folkemedisin som ledetråder for forskningen sin. I 1971 hadde forskningsgruppen hennes laget 300 ekstrakter fra 200 planter og oppdaget at ekstraktene fra quing hao (Artemisia annua; søtmalurt) virket spesielt lovende ved at de dramatisk inhiberte Plasmodium i dyreforsøk.

Oppdagelsen av artemisinin

Resultatene var imidlertid ikke reproduserbare. Følgelig måtte Tu undersøke gamle manuskripter for å finne informasjonen som var nødvendig for å forbedre ekstraheringsprosedyren. Hun fant løsningen i boken «Håndbok for resepter for nødstilfeller» som ble skrevet av Ge Hong (283-343 e.Kr.) for 1700 år siden. I boken beskriver han hvordan søtmalurt kan redusere malaria-symptomer og kom med følgende oppskrift: «Dypp en håndfull qinghao i vann, press ut juicen og drikk alt». Tu hadde til nå brukt kokende vann for å ekstrahere plantematerialet. Ved å følge metoden beskrevet av Ge Hong fikk hun gode og reproduserbare resultater. Tu forsto at det aktive naturproduktet i Artemisia annua sannsynligvis ble ødelagt ved høye temperaturer. Senere forbedret hun metoden ved å ekstrahere med eter istedenfor vann. I 1972 ble det aktive naturproduktet isolert og navngitt som qinghaosu, eller artemisinin. Qinghaosu betyr «den aktive komponenten i qinghao». Tu arbeidet fra nå av med å bestemme strukturen og farmakologi av artemisinin.

En ny type antimalarialegemidler

Arbeidet med bestemmelse av molekylstrukturen av artemisinin var tidkrevende. Metodene for å bestemme molekylstrukturen til unike naturprodukter var på denne tiden ikke så godt utviklet som de er i dag. Molekylstrukturen til artemisinin ble publisert i et kinesisk tidsskrift i 1977 og offentliggjort for verden i et internasjonalt tidsskrift i 1979. Artemisinin viste seg å ha en molekylstruktur som er helt unik og helt forskjellig fra alle andre eksisterende antimalariamidler. Dette var akkurat hva Tu og forskningsgruppen hennes hadde håpet på. Mens tidligere antimalariamidler som regel tilhører stoffgruppen alkaloider er artemisin et seskviterpenlaktonperoksid. En helt ny type antimalariamidler basert på artemisinin ville derfor ha gode muligheter til å unngå resistensproblematikken forbundet med datidens eksisterende antimalariamidler.

Flere antimalariamidler basert på artemisinin

Det videre arbeidet med å utvikle antimalariamidler basert på artemisinin med høyere aktivitet startet ved en tilfeldighet. I utgangspunktet ble strukturen til artemisinin modifisert for at Tu ville bekrefte at molekylet hadde en karbonylgruppe (C=O). Ved å redusere karbonylgruppen til alkohol (-OH) ble dihydroartemisinin fremstilt (se bilde). Dihydroartemisinin viste seg imidlertid å ha vesentlig høyere antimalaria aktivitet enn artemisinin. Fra nå av ble flere forskjellige derivater av artemisinin laget (Figur 4). Flere av disse hadde forbedret antimalaria aktivitet sammenlignet med artemisinin og benyttes som antimalariamidler, mens andre varianter var inaktive. Det viste seg at spesielt peroksidgruppen i artemisinin er helt nødvendig for å opprettholde antimalaria aktiviteten. Peroksidgruppen er viktig for dannelse av frie radikale etter reaksjon med Fe2+ fra heme. De frie radikale som blir dannet ødelegger cellemembranene til plasmodium protozoene og forstyrrer deres mitokondrielle funksjon i tillegg til andre vitale funksjoner for protozoene. Dette medfører at artemisinin er i stand til å drepe protozoene i flere stadier av deres livssyklus.

Artemisinin i dag

For å unngå problemer med utvikling av resistens behandles P. falciparum malaria nå med artemisininbasert kombinasjonsterapi. I tillegg til varianter av dihydroartemisinin benyttes et annet antimalariamiddel, eksempelvis lumefantrin, mefloquin, amodiaquin, sulfadoxin/pyrimetamin, piperaquin og klorproguanil/dapson, som har helt andre virkningsmekanismer enn artemisinin og dihydroartemisinin.

Det er spesielt viktig at artemisinin ble oppdaget på et tidspunkt da det var et stadig økende problem med resistens overfor datidens eksisterende antimalariamidler. Oppdagelsen av artemisinin og utviklingen av andre artemisininbaserte antimalaria legemidler, så vel som artemisininbasert kombinasjonsterapi, har reddet livet til flere millioner mennesker.