Ny forskning gav økt forståelse for alvorlig hjernesykdom

Gruppene til Aurora Martinez (Institutt for biomedisin) og Laurence Bindoff (Klinisk institutt 1) ved Universitetet i Bergen (UiB) har, sammen med blant andre professor Beat Thöny fra University of Zurich, bidratt til å øke forståelsen av hva som skjer i hjernen til pasienter med en relativt sjelden, men svært alvorlig sykdom forårsaket av tyrosin hydroksylase mangel. Funnene kan også vise seg nyttige for andre hjernesykdommer assosiert med lav dopamin, som for eksempel Parkinsons sykdom.

Pasienter med TH-mangel er født med mutasjon i genet som koder for enzymet tyrosin hydroksylase (TH). TH finnes i hjernen og er viktig for dannelse av signalstoffene dopamin, noradrenalin og adrenalin. Disse signalstoffene er en viktig del av følelsesspekteret vårt, men styrer også bevegelser. Selv om den molekylære basisen er ulik fra den mye mer utbredte Parkinsons sykdom, har pasienter med TH-mangel lignende hjerneforstyrrelser og motoriske problemer. De som har alvorlig TH-mangel, eller type B, responderer dessverre dårlig på den etablerte behandlingen med L-Dopa.

Mus med motoriske problemer

I arbeidet publisert i Brain med tittel “Brain catecholamine depletion and motor impairment in a Th knock-in mouse with type B tyrosine hydroxylase deficiency» ble det laget en mus med den vanligste TH-mutasjonen (tilsvarende p.R233H i mennesker). Ved å utsette musene for motoriske prøvelser og måle størrelse og matinntak, fant man at denne musen er det første passende modellsystem for TH mangel type B i mennesker.

Feil i transportsystemet

I friske mus fant man at mengden TH-protein i hjernen øker med alder, og at denne økningen overgår det som er forventet fra økningen i proteinsyntese. Dette er mulig fordi dopamin som dannes binder seg til TH-proteinet og holder proteinet stabilt slik at det kan virke over en lengre tid.

Ved å lage det muterte proteinet og studere dets egenskaper, fant forskerne at TH sin evne til å binde dopamin på en stabiliserende måte var forringet med en påfølgende nedgang i proteinmengde og signalstoffene. Et av de viktigste funnene i studien var at stabilisering av TH er viktig for transportering av proteinet fra substantia nigra til nerveterminaler i striatum. Dopaminmangelen i nerveterminaler fører til en rekke symptomer.

Ved hjelp av musen fikk man også bekreftet at den tilgjengelige behandlingen med L-Dopa dessverre ikke hjelper selv om den igangsettes umiddelbart etter fødselen. Dette bekrefter behovet for å studere den molekylære basisen for de ulike sykdomsmutasjonene for å kunne utvikle pasientspesifikk behandling. I tillegg blir denne nye musemodellen optimal for evaluering av nye terapeutiske midler for bevegelsesforstyrrelser med tap av dopaminerge terminaler i striatum.

Aurora Martinez er partner i K.G. Jebsen Senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser.

Referanse:

Korner G, Noain, D, Ying M, Hole M, Flydal MI, Scherer T, Allegri G, Rassi A, Fingerhut R, Becu-Villalobos D, Pillai S, Wueest S, Konrad D, Lauber-Biason A, Baumann CR, Bindoff LA, Martinez A, Thony B. (2015) Brain catecholamine depletion and motor impairment in a Th knock-in mouse with type B tyrosine hydroxylase deficiency. Brain. PMID: 26276013