Hjem
Senter for Diabetesforskning

Klinisk Medisin

Vi arbeider med å finne nye genetiske risikofaktorer for diabetes og sykdommens komplikasjoner, samt å utvikle og implementere målrettet og forbedret behandling av diabetes. På bakgrunn av funksjonelle studier og registersøk rekrutterer vi pasienter med arvelige diabetestyper til dyperegående undersøkelser for å kartlegge fenotype, arvelighet, komorbiditet og behandlingsmuligheter.

En grunnleggende undring til faget og pasientene har alltid vært sentralt for forskningen på Senter for diabetesforskning. Grunnlegger av senteret, Prof. Emeritus Oddmund Søvik, visste godt at de viktige spørsmålene var å finne i klinikken, og at systematisk forskning var nøkkelen til å finne gode svar. Under hans ledelse, ble det første diabetesregisteret i Norge etablert. Registeret bestod i sin spede begynnelse av et enkelt hullarksystem, men har gjennom årene blitt modernisert og digitalisert, og det ga opphav til registrene vi kjenner i dag. I Bergen arkiverer vi forskningsdata med kliniske opplysninger og tilhørende biobank fra over 250 norske familier med arvelige diabetesformer i MODY-registeret under ledelse av professor Pål R. Njølstad.

 

En fantastisk utvikling innen medisinsk genetikk de siste tiår har muliggjort forskning på en annen skala enn tidligere. Ved å ta utgangspunkt i våre store norske pasientregistre og -kohorter har vi et unikt utgangspunkt for å studere diabetes både på befolkningsnivå, mellom befolkninger, men også finne svar på dyperegående forskningsspørsmål innen mere sjeldne diabetestyper. Bergen stiller derfor ledende innen epidemiologisk og genetisk forskning på diabetesfeltet blant annet takket være MODY-registeret.

 

Det er avgjørende at man som kliniker får diagnostisert og skilt de arvelige diabetesformene fra type 1 og type 2 diabetes fordi behandlingen og oppfølgingen av pasientene er forskjellig. Pasienter med sjeldne diabetesformer og diabetessyndromer skal ha tilpasset behandling i forhold til årsaken til deres diabetes, måtte det være en transkripsjonsfaktor eller ionkanal som er satt ut av spill. Noen pasienter kan bytte ut insulin med tabletter mens for andre kan stoppe all behandling. Noen genendringer vil føre til at flere organsystemer påvirkes, og en syndromatisk diabetes og disse vil ha behov for oppfølging for komorbide tilstander. Utover dette er det viktig at familiemedlemmer blir ivaretatt slik at de får genetisk veiledning og tilbud om gentesting da den arvelige komponenten ofte er sterk.

Pågående forskningsprosjekter

Vi er i gang med en studien der vi kartlegger pasienter med genvarianter av ukjent betydning (VUS) i gener som gir MODY 1, 3 og 5. Det dreier seg om pasienter registrert i MODY-registeret, som tidligere har vært undersøkt med gentesting på grunn av klinisk mistanke om monogen diabetes uten at det foreligger et sikkert gensvar. Man vet med andre ord ikke om deres genedring assosiert med diabetes eller uskyldig. Pasientene innkalles til grundig kliniske og fysiologiske undersøkelser og man undersøker respons på lavdose sulfonylurea for å komme dette nærmere. Familiemedlemmer tilbys også gentest for å komme nærmere om diabetes og genvarianten er assosiert med hverandre.

 

Forskningsresultater:

Flere av de 14 MODY-typene som er identifisert til nå, men også nye diabetessyndromer, er beskrevet først her på Senter for diabetesforskning, noe som gjør at pasientene sikres optimal oppfølging og korrekt behandling. En viktig oppdagelse utledet herfra var at barn med nyfødtdiabetes kunne slippe smertefulle insulininjeksjoner, og bør behandles med sulfonylurea (Sagen et al, NEJM, 2004). Ti års oppfølging av disse pasientene viste at behandlingen er trygg og gir varig og forbedret blodsukkerkontroll i forhold til insulin (Bowman et al, Lancet DE, 2018). Denne artikkelen mottok «Beste vitenskapelig artikkel» samme år av Norsk Barnelegeforening. En annen studie har koblet nyfødtdiabetes til kognitive forstyrrelser som avhenger av genotypen til pasienten (Svalastoga et al, Diabetes Care, 2020). Med dette kan man sikre at barna får tverrfaglig oppfølging for sin komorbiditet tidlig.

 

Ved å benytte eksomsekvensering i en norsk familie, har vi oppdaget den genetiske årsaken til SHORT syndrom; kortvoksthet, lipodystrofi, diabetes og insulinresistens. Årsaken er en hot spot mutasjon i genet PIK3R1 som koder for P85, et protein som regulerer grunnleggende cellulære prosesser som metabolisme og vekst. Vi har også funnet at mutasjonen fører til nedsatt interaksjon mellom p85a og IRS-1, og redusert AKT-mediert signalisering av insulin. Normal PI3K aktivitet er avgjørende for adipose differensiering og insulinsignalering; mutert PIK3R1 gir derfor en unik kobling mellom lipodystrofi, vekst og insulin signalisering. Artikkelen (Chudasama et al., Amerikansk J Human Genetics, 2013) ble kåret til "Beste vitenskapelig artikkel i 2013" ved Det medisinske fakultet, UiB.

Ved å dra nytte av våre store registre av MODY-type diabetes, har vi avdekket at SUMOylation er en ny mekanisme for regulering av det diabetes-assosierte enzymet glucokinase (Aukrust et al, J Biological Chemistry, 2013.). Vi har oppdaget at destabilisering, aggregering og nedbrytning av proteiner som kodes av diabetgesgener, er nye mekanismer for hvordan GCK-MODY (MODY2) utvikler (Negahdar et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 2014).

Et nytt samarbeid er initiert med Broad Institute of Harvard og MIT. Dette har foreløpig resultert i tre studier:

1. Ved å benytte panelsekvensering (Next Generation Sequencing) av 4000 personer fra en befolkningsstudie i USA, og deretter sammenligne resultatene med genetiske funn I Norsk MODY-register, fant vi at en betydelig andel personer i den generelle befolkningen er bærere av sjeldne varianter i MODY-gener. Dette funnet har vidtrekkende konsekvenser for hvordan å kunne predikere en persons risiko for å utvikle MODY, eller andre Mendelsk nedarvede sykdommer (Flannick et al., Nature Genetics, 2013).

2. Ved genotyping eller sekvensering av ~ 150.000 individer fra flere befolkningsbaserte kohorter inkludert den norske HUNT-studien, identifiserte vi 12 sjeldne varianter i SLC30A8, som koder for sink transporteren ZnT8. Bærere av disse sjeldne variantene viste redusert risiko for type 2 diabetes samt nedsatt glukosenivå. Dette åpner opp muligheten for å redusere risiko for diabetes eller behandle sykdommen ved nye legemidler som slår av SLC30A8 (Flannick et al., Nature Genetics, 2013).

3. Ved eksomsekvensering av 4000 personer fra Mexico, oppdaget vi at den sjeldne mutasjonen E508K i MODY-genet HNF1A (MODY3). Vi fant at denne påvirker den normale funksjonen til HNF1A ved å redusere faktorens evne til å kunne skru på andre gener. Det viktige med studien er at en nå kan finne undertyper av type 2 diabetes, og at disse kan være gjenstand for persontilpasset medisin siden en vet at tabletten sulfonylurea er best ved MODY3, en arvelig form for diabetes som vi har studert i mange år. Artikkelen (Estrada, Aukrust, Bjørkhaug et al., JAMA, 2014) ble kommentert i New York Times.

Gruppeleder: PÅL R. NJØLSTAD

 

Hva gjør vi?

  • Genetisk utredning for henviste pasienter med mistanke om monogen diabetes eller hyperinsulinisme
  • Bruke genetikk, funksjonelle- og fysiologiske studier for å skreddersy behandling for pasienter med monogen diabetes
  • Klinisk karakterisering av pasienter med:
    • Klinisk undersøkelse
    • Glukosebelastningstester
    • MRI/Ultralyd abdomen
    • Strukturell/Funksjonell MRI av hjernen
    • Autonom neuropatiutredning
    • Gastroenterologisk utredning inkl. eksokrin pankreasfunksjon
    • Psykologisk utredning
    • Kartlegging av motorisk utvikling

 

Registre/kohorter

  • Barnediabetesregisteret
  • Voksendiabetesregisteret
  • MODY-registeret
  • Mor-Barn-Studie-kohorte

 

Biobank Haukeland