Et genfeil som kan gi autisme

Forskerne Sylvia Varland og Thomas Arnesen fra Institutt for biomedisin ved Universitetet i Bergen var del av et dyktig team av forskere og leger ledet av Dr. Gholson Lyon ved Cold Spring Harbour Laboratory, som sammen undersøkte det kliniske og molekylære spektrumet forbundet med genetiske defekter i NAA15 genet.

Studien er publisert i American Journal of Human Genetics og viser til 37 individer fra 32 ikke-beslektede familier som til sammen har 25 forskjellige genfeil i NAA15 (OMIM: 608000), som er en genetisk risikofaktor for autismespekterforstyrrelser.

Alle de berørte individene har varierende grad av utviklingshemning, inkludert intellektuell funksjonshemming, forsinket tale- og språkutvikling, motoriske vansker samt autismespekterforstyrrelser, og i noen tilfeller medfødte hjertefeil. I de fleste tilfellene har genvariantene av NAA15 oppstått spontant i personens DNA (kjent som de novo mutasjoner), mens familiær arvelighet ble observert i tre familier. Genfeilene er lokalisert til 12 av NAA15 sine 20 ekson (deler av genet som blir til protein), mens to av mutasjonene er funnet i nærheten av intron-ekson grenser (Figur 1). Tre av genfeilene har oppstått flere ganger (p.Asp76Glufs, p.His80Argfs og Glu337Argfs) og befinner seg i områder som er svært utsatt for genetiske endringer (såkalte mutational hotspots).

Cellene våre har utviklet overvåkingssystemer for å minimere feil ved genuttrykking. Prosessen er kjent som nonsens-mediert mRNA degradering (NMD) og har som formål å gjenkjenne og eliminere mRNA molekyler som inneholder for tidlig stoppkodon. RNA analyse av celler fra to av pasientene viste nedbrytning av de respektive muterte RNA molekylene, sannsynligvis på grunn av NMD.

NAA15 genet koder for et hjelpeprotein i enzymkomplekset (NatA) hvis oppgave er å feste en liten kjemisk gruppe til starten av mange av kroppens proteiner når de blir laget. Denne proteinmodifiseringen kalles for N-terminal acetylering og er forskningsfokuset til NAT-gruppen, som er ledet av Professor Thomas Arnesen. 

- Disse nye NAA15 mutasjonene utvider antall genvarianter som er knyttet til intellektuell funksjonshemning og autismespektrumforstyrrelser, og de representerer nye forskningsveier for å undersøke hvordan N-terminal acetylering påvirker menneskers helse og sykdom, sier Arnesen.

For å få et innblikk i funksjonaliteten til de nye NAA15 mutasjonene brukte Sylvia Varland bakegjær som modellorganisme. Det menneskelige NatA komplekset kan funksjonelt erstatte NatA i gjær, som vist ved komplementering av gjærens vekstfenotyper og delvis redning av den NatA spesifikke delen av det N-terminale acetylomet (alle protein som blir N-terminal acetylert). Hun viste at to muterte varianter av NAA15 (p.Thr55Hisfs og p.Lys305*) ikke var i stand til å redde den temperatursensitive vekstfenotypen i gjær som mangler NatA, noe som tyder på at de to genfeilene fører til redusert eller ikke-eksisterende NatA aktivitet. Med RNA analysene i bakhodet er det i ikke urimelig å tro at miniutgavene av NAA15 er underlagt NMD. Ytterlige arbeid er nødvendig for å belyse disse genotype-til-fenotype forholdende ytterligere.

- Gjær er en godt egnet modellorganisme for å studere sykdommer hos mennesker, sier Sylvia.

- Disse små skapningene, som vi kanskje best forbinder med brødbakst og ølbrygging, er ikke så genetisk forskjellige for oss mennesker som man kanskje skulle tro. I tillegg kan gjærens DNA endres ved hjelp av enkle laboratorieteknikker, den formerer seg raskt og ikke minst blir kunnskap om denne organismen delt blant gjærforskere over hele verden. Dette gjør gjær til min favoritt modellorganisme, fortsetter hun.

Genfeil i NAA10 (OMIM: 300013), som koder for den katalytiske delen av NatA komplekset, er assosiert med Ogden syndromet, Lenz micropthalmia, intellektuell funksjonshemming og hjerteuregelmessigheter. Mutasjoner i NAA10 genet er rapport å redusere den enzymatiske aktiviteten til NAA10 og/eller endre kompleksdannelse med NAA15. Det ser ut til å være noe overlapp i fenotypen (fremtoningspreg) til personer som bærer mutasjoner i NAA10 og NAA15, men det er også omfattende fenotypisk variasjon. På bakgrunn av dette foreslår forfatterne at funksjonell mangel på de to genproduktene bør refereres til som "NAA10-relatert syndrom" og "NAA15-relatert syndrom".

Om forfatterne:

Sylvia Varland fullførte en doktorgrad i molekylærbiologi ved Universitetet i Bergen høsten 2016. Hun fikk et personlig mobilitetsstipend fra Norsk forskningsråd og er fortiden på et forskningsopphold ved Donnelly Center for Cellular og Biomolecular Research i Toronto, Canada.

Professor Thomas Arnesen er tilknyttet Institutt for biomedisin og Institutt for biovitenskap ved Universitetet i Bergen, Institutt for kirurgi ved Haukeland Universitetssykehus, og er assosiert forsker ved ved Norsk Senter for Molekylærmedisin. Han mottok nylig det prestisjetunge ERC Consolidator Grant, og er også finansiert av Norges forskningsråd, Kreftforeningen og HelseVest.