Malariaparasittens indre hemmeligheter

Malaria er en parasittinfeksjon forårsaket av Plasmodium, gjennomsiktige intracellulære parasitter som finnes i subtropiske og tropiske områder. Ifølge verdens helseorganisasjon WHO døde en halv million mennesker i 2017 som følge av nesten 219 millioner malariainfeksjoner. Parasittens livssyklus involverer flere stadier som gjennomgår ulike morfologiske tilstander og smitter forskjellige celletyper i verten, som er moskitoer og virveldyr. Påfølgende runder med invasjon, replikasjon og utskilling fra røde blodlegemer forårsaker symptomene i den menneskelige verten. Alle disse prosessene er avhengige av aktinfibrer. Aktin er et høyst konservert protein i eukaryote celler. At aktin polymeriserer til aktinfibrer er essensiell for sentrale prosesser i cellen, inkludert celledeling, transport, bevegelighet og strukturelle funksjoner.  

I parasitten Plasmodium er det to aktinisoformer, som er blant de mest ulike aktinformene i eukaryoter og skiller seg fra hverandre mer enn actinisoformer i noen andre arter. Begge aktinisoformene danner filamenter in vitro. Imidlertid er lengden på disse filamentene veldig forskjellige. 

Forskerne ved Institutt for biomedisin har nå utformet en modell for polymerisasjon, ATP-hydrolyse, fosfatfrigjøring og fragmentering av filamenter, som baserer seg på høyoppløselig krystallografi, elektronmikroskopi og biokjemiske analyser. 

Magnesiumbinding forårsaker svak utflating av aktinmonomeren, noe som favoriserer polymerisasjon og ATP-hydrolyse. Kalium binder seg til det aktive stedet sammen med magnesium under hydrolyse. Etterfølgende fosfatfrigjøring resulterer igjen i en mer vridd konformasjon av monomeren. Konformasjonen av en sløyfe, som forskerne kaller for «A-sløyfen», er knyttet til fosfatfrigjøring og stabiliteten til filamenter. Interaksjonene mellom aminosyren asparagin (Asp180) i A-sløyfen med enten lysin (Lys270, plugg) eller histidin (His74, H-sløyfe) fremmer en ping-pong-bevegelse av A-sløyfen, som fungerer som en veksling mellom stabile og ustabile filamentformer.  

Denne nye fragmenteringsmodellen forklarer den hittil gåtefulle korte lengden på aktinfilamentene i parasitten. Å forstå molekylære forskjeller mellom malariaparasitten og menneskelige aktiner kan bane vei mot utvikling av nye medikamenter rettet mot parasittens actomyosin-motor.