Hjem
Det medisinske fakultet
Nyhet | Forskning

Musemodell ga nye funn om sjelden sykdom

En ny musemodell laget av blant andre forskere ved Institutt for biomedisin kan kaste lys over tilleggsbelastninger hos pasienter med PKU, også kalt Føllings sykdom.

Bilde av to mus i musemodellen holdt av to personer med blå hansker
To mus fra musemodellen mutert med R261Q.
Foto/ill.:
Ellen Johanne Jarli

Hovedinnhold

I Norge blir alle nyfødte barn testet for 25 sjeldne genetiske sykdommer gjennom Nyfødtscreeningen, og den vanligste av disse er fenylketonuria (forkortet til PKU), også kalt «Føllings sykdom».

Hvert år fødes det i Norge mellom 3-7 barn med PKU, og denne diagnosen har stor påvirkning på resten av deres liv.

– Personer med PKU må følge en veldig streng diett hele livet sitt, hvor de må unngå nesten alle matvarer som inneholder proteiner. Dersom de ikke klarer å følge denne dietten fra fødsel, kan resultatet bli vedvarende fysiske- og psykiske utviklingshemninger, sier leder av studien, professor Aurora Martinez, ved Institutt for biomedisin, UiB.

Lagde ny musemodell for å studere vanlig variant av PKU

Enzymet fenylalanin hydroksylase (PAH) bryter ned aminosyren fenylalanin (Phe). Personer med PKU har mutasjoner i PAH som resulterer i feil oppbygning og dermed redusert funksjon av enzymet. Dette fører til oppsamling av giftige nivåer av Phe i blodet og hjernen og er årsaken til at personer med PKU må leve på en tilnærmet Phe-fri diett.

Gruppen til Aurora Martinez har lang erfaring i arbeidet med feilfoldete mutasjoner, spesielt med PAH enzymet og PKU, studert på protein- og cellenivå.

Mus blir ofte brukt i studier av human fysiologi og sykdom, og de siste årene har gruppen utviklet en forbedret musemodell for PKU. Musemodellen er den første med en human mutasjon (Pah-R261Q), altså en mutasjon som også finnes hos PKU pasienter:

– Mutasjonen R261Q som representeres i denne musemodellen er relativt hyppig, er knyttet til mild til klassisk PKU og finnes i rundt 8% av verdens PKU pasienter, forklarer Martinez.

Muterte mus forbrukte mer fett og proteiner under hvile

Hun utdyper at for å bruke en ny musemodell i forskning er det viktig at den først er studert nøye og sammenlignet med søskenmus uten mutasjonen i flere ulike biokjemiske og metabolske tester. Det har forskerne gjort, og resultatene var både forventede og overraskende:

– På mange av testene var resultatene veldig like for begge musegrupper. Den første ulikheten vi fant var en økning i vekten hos de muterte hannmusene, og sammen med forskjeller i metabolitt profil (målt av Bevital) ga dette oss inntrykket av at disse musene hadde en endret lipidmetabolisme, eller måte å nedbryte fett på, forklarer Martinez.

Ytterligere undersøkelser viste at de vanlige musene hovedsakelig forbrukte karbohydrater under hvile, mens de muterte Pah-R261Q musene brukte mer fett og proteiner.

Egenskap ved PAH kan forklare tilleggbelastninger som dårlig nyrefunksjon hos pasienter med PKU

Når en så på alle disse forskjellene under ett, var de alle tegn på et høyere oksidativt stress i de muterte musene.

– Oksidativt stress oppstår når cellenes metabolisme (stoffskifte) er i ubalanse, og kan ha negative innvirkninger på flere viktige prosesser i cellene. Dette var ikke et forventet funn, understreker Martinez.

Årsaken til det oksidative stresset var en stund et mysterium for forskerne, men forklaringen kom da gruppen undersøkte leverne til Pah-R261Q-musene:

– Muterte PAH-enzymer er kjent for å klumpe seg sammen og danne små, lett nedbrytbare aggregater, altså klumper med enzymer som må brytes ned. Her ble det derimot funnet uventet store aggregater som viste flere tegn på å bli brutt ned via autofagi, en tung og energikrevende prosess. Jobben med å bryte ned slike store aggregater er en kjent årsak for oksidativt stress, sier Martinez.

Ifølge forskerne har PKU lenge vært ansett som en sykdom hvor PAH-mutasjonene fører til at enzymet mistet en viktig funksjon (nedbrytingen av Phe). De nye funnene tyder på at det er noen mutasjoner som også gir PAH en ekstra, skadelig egenskap ved dannelsen av store aggregater:

– Dette kan være en mulig forklaring for en del av komorbiditetene en finner hos voksne PKU pasienter, hvor det er en høyere andel med hjerte- og karsykdommer, nyresykdommer og overvekt enn i resten av befolkningen. Tidligere har disse blitt tilegnet det høye Phe-nivået eller som en bieffekt av å være på den strenge Phe-fri dietten, men nå er det en ytterligere forklaring i de store PAH aggregatene og det oksidative stresset de påfører levercellene, sier Martinez.

– Fremover blir det veldig spennende å se om det en har funnet i denne musemodellen også er å finne i mennesker med den samme mutasjonen, ved å analysere blodet deres for markører for oksidativt stress, og bruke disse markører under testing av spesifikke terapier, utdyper hun.

Studiet har vært gjennomført ved Institutt for Biomedisin ved Det medisinske Fakultet (UiB), Bevital (Bergen) og University Children’s Hospital, Zürich.

Lenke til artikkelenThe Pah-R261Q mouse reveals oxidative stress associated with amyloid-like hepatic aggregation of mutant phenylalanine hydroxylase