Kjernereseptorer som mål for hormonforstyrrende stoffer

Kjernereseptorer er transkripsjonsfaktorer.  De virker som brytere på DNA og regulerer hvilke proteiner som blir laget i en celle.  Vi er spesielt interessert i en kjernereseptor som heter SXR (også kalt PXR).  SXR (steroid og xenobiotika-reseptor) virker som en sensor for fremmedstoffer og regulerer uttrykket av proteiner som er viktige for cellenes forsvar mot og omsetning av slike forbindelser. 

Fremmedstoffer kan regulere SXR-avhenigig transkripsjon på ulike måter.   Dersom fremmedstoffene binder direkte til SXR proteinet inne i cellen sier vi at fremmedstoffet virker som en ligand for SXR. Ulikt de fleste andre kjernereseptorer, aktiveres SXR fra forskjellige arter av ulike ligander.  Dette medfører artsspesifikke forskjeller i metabolisme av fremmedstoffer og skaper problemer i toksikologiske studier der modellorganismer brukes for å forutsi dyr og menneskers helserisiko ved eksponering for slike forbindelser.

En sentral problemstilling for prosjektet er derfor å kartlegge hvordan SXR proteinet hos ulike arktiske og marine arter aktiveres av miljøgifter som PCB og bromerte flammehemmere.  Dette gjøres ved å klone SXR-reseptoren fra ulike arter og studere hvordan de aktiveres av ulike ligander under kontrollerte betingelser.

Et annet fokus er hvordan tilsetningstoffer i plast (f.eks. bisfenol A (BPA)) påvirker avgiftningsprossessen i celler via SXR og andre kjernereseptorer. Det er kjent at BPA kan binde direkte til SXR og aktivere transkripsjon.  Det som er mindre kartlagt er at BPA også kan binde reseptorer på utsiden av cellene og påvirke signalveier inne i cellen som igjen regulerer SXR-avhengig transkripsjon.  Ved å manipulere disse signalveiene forsøker vi å kartlegge hvordan lave doser BPA regulerer SXR-avhengig transkripsjon gjennom genuttrykksanalyser.