Hjem
Institutt for biomedisin

Varselmelding

There has not been added a translated version of this content. You can either try searching or go to the "area" home page to see if you can find the information there

BBB seminar: Johan R. Lillehaug

Biological role of mammalian protein Nα-acetylation

Hovedinnhold

Johan R. Lillehaug
Department of Molecular Biology, University of Bergen

Gruppen identifiserte genet NATH som overuttrykt i de differensierte og aggressive thyroidea tumors. NATH har sekvenslikhet med gjærgenet NAT1. I gjær har NAT1 proteinet N-α-acetyltransferase aktivitet i kompleks sammen med et annet gjærprotein ARD1. Dette komplekset overfører acetylgrupper til N-terminal aminosyre til en rekke cellulære proteiner og vil dermed kunne modifisere deres stabilitet og aktivitet. Null mutanter av disse genene gir gjærceller som har en endret fenotype med hensyn til cellesyklus og formering.

Fenomenet protein acetylering blir stadig mer studert i forbindelse med kreftutvikling. Drugs som hemmer histon deacetylaser (HDACs) utprøves nå også i kliniske studier (Di Gennaro et al., 2004). Studier av enzymene som kontrollerer acetyleringen, acetyltransferaser og deacetyltransferaser, vil dermed være av stor interesse i relasjon til kreft.

Vi har identifisert og klonet flere humane hARD gener (hARD1-6), med stor sekvenslikhet til gjær ARD1. Det er blitt produsert og gjort bruk av antistoffer mot NATH, hARD1 og delvis hARD2. Vi har vist at NATH interagerer med både hARD1 og hARD2 og at NATH-hARD1 komplekset har protein N-α-acetyltransferase aktivitet (Arnesen et al., 2005).

For å utlede biologisk funksjon til NATH-hARD1 komplekset i humane celler har vi benyttet oss av siRNA mediert knock-down av disse proteinene. I ulike humane cancer-cellelinjer blir apoptose indusert når komplekset fjernes og cellene blir mer sensitive for cellegifter som Daunorubicin. Dette indikerer at ett eller flere proteiner som blir acetylert av NATH-hARD1 komplekset er ansvarlig for apoptose induksjonen/sensitiseringen. Det er vist at muse ARD1 alene kan acetylere transkripsjonsfaktoren HIF-1α og dermed bidra til at denne degraderes (Jeong et al., 2002). HIF-1α aktiverer transkripsjonen til gener som er involvert i sentrale mekanismer i kreftcellebiologien som angiogenese, celleoverlevelse, invasivitet og glukosemetabolisme. Vi har vist at HIF-1α interagerer med hARD1 både in vivo og in vitro noe som bekrefter tidligere funn (Jeong et al., 2002). Den tidligere publiserte hARD1 medierte acetyleringen av HIF-1α ser imidlertid ikke ut til å finne sted. Våre resultater tyder på at hARD1 og HIF-1α har en funksjonell sammenheng som hittil ikke er beskrevet. Interaksjonen mellom hARD1 og HIF-1α virker å være av en annen karakter enn en tradisjonell enzym-substrat binding.

Referanser:

Di Gennaro E, Bruzzese F, Caraglia M, Abruzzese A, Budillon A. Acetylation of proteins as novel target for antitumor therapy: review article. Amino Acids. 2004; 26:435-41.
Arnesen T, Anderson D, Baldersheim C, Lanotte M, Varhaug JE, Lillehaug JR. Identification and characterization of the human ARD1-NATH protein acetyltransferase complex. Biochem J. 2005; 386:433-43.
Jeong JW, Bae MK, Ahn MY, Kim SH, Sohn TK, Bae MH, Yoo MA, Song EJ, Lee KJ, Kim KW. Regulation and destabilization of HIF-1alpha by ARD1-mediated acetylation. Cell. 2002; 111:709-20.

The seminar will be held in English