Omprogrammering av genregulering i prostataceller

I Norge oppdages rundt 5000 tilfeller av prostatakreft årlig med rundt 1000 dødsfall. Behandling av prostatakreft med spredning er i dag innrettet på hemming av androgenreseptor (AR).

AR behøver det mannlige kjønnshormon (androgen/testosteron) for funksjon. Initialt er behandling som motvirker androgen, effektivt for å bremse prostatakreft. Dessverre er effekten sjeldent varig, og det oppstår kastrasjonsresistent prostatakreft som utvikler seg til tross for hormonhemming. En viktig årsak er at kreftceller er heterogene på grunn av mutasjoner og genetisk omprogrammering. Enkelte celler oppnår derved resistens mot pågående terapi og blir selektert i den voksende svulsten. Ofte har de nye, selekterte prostatakreftcellene gjennomgått forandringer som gjør AR mindre avhengig av androgen for å stimulere at svulsten vokser.

I doktorgradsarbeidet har Waqas Azeem undersøkt reguleringsmekanismer for AR. AR er en transkripsjonsfaktor. Det er uklart hva som gjør at AR forandrer seg fra å regulere normal prostatafunksjon til å stimulere prostatakreft.

Azeem har funnet at de gener som blir regulert av AR, varierer i forskjellige celletyper. Til studier av reguleringsmekanismene har Azeem benyttet en cellemodell for trinnvis utvikling av tumordannende prostataceller samt både godartete prostataceller og kreftceller. I godartete prostataceller finnes sterke reguleringsmekanismer som hindrer at AR blir slått på før i siste del av cellemodningen. Azeem har undersøkt samspillet mellom AR og andre transkripsjonsfaktorer for bedre å forstå de molekylære reguleringsmekanismene.

En viktig oppdagelse er at proteiner som behøves for å slå på AR-genet, blir effektivt brutt ned i tidlige prostataceller. Dette kan i cellemodellen bli kunstig motvirket ved å hemme proteasomet som er ansvarlig for nedbrytning ko-faktorene. At AR blir regulert på dette nivået, er viktig for videre forståelse av AR sin normale funksjon i prostata og AR sin unormale funksjon ved prostatakreft.

Personalia:

Waqas Azeem (f. 1985) er oppvokst i Lahore, Pakistan. Han fullførte sin mastergrad i Molekylærbiologi i 2012 ved University of Skövde, Sverige. Han ble PhD-stipendiat i 2014 i ”Prostate cancer therapy research group” ved Klinisk institutt 2, Det medisinske fakultet, Universitetet i Bergen med stipend fra Center for Cancer Biomarkers (CCBIO, et «Centre of Excellence» fra Norges Forskningsråd). Doktorgradsarbeidet ble vegledet av Professor Karl-Henning Kalland og Xisong Ke.