Hjem
Nye doktorgrader
Ny doktorgrad

Familiært GUCY2C diaré syndrom- en ny tarmsykdom

Rune Rose Tronstad disputerer 06.06.19 for ph.d.-graden ved Universitetet i Bergen med avhandlingen: "Kliniske og molekylære effekter av guanylat syklase C- aktivering"

Innhold

En norsk familie har gjennom flere generasjoner vært rammet av kronisk diaré og høy forekomst både av inflammatorisk tarmsykdom og tarmslyng. Vi fant en ny mutasjon i genet GUCY2C hos alle de syke familiemedlemmene. GUCY2C koder for proteinet guanylat syklase C, som regulerer transport av væske mellom tarmens vegg og dets hulrom. Mutasjonen fører til økt aktivitet i dette proteinet, noe som forklarer pasientenes diaré. Sykdommen er ikke tidligere beskrevet og vi kalte den Familiært GUCY2C diaré syndrom (FGDS).

Disse funnene og våre videre studier av denne sjeldne sykdommen har gitt ny og overraskende kunnskap om guanylat syklase C, og kan bidra til vår forståelse både av FGDS av vanlige sykdommer. Vi fokuserte på å belyse koblingen til inflammatorisk tarmsykdom.Vevsprøver fra tarmslimhinnen viste redusert uttrykk av metallothioneiner hos FGDS pasienter sammenliknet med friske. Nedregulering av metallothioneiner kan svekke tarmens barriere mot invaderende tarmbakterier, noe som kan føre til inflammasjon.

Vi undersøkte forekomst av 163 kjente risikogener for inflammatorisk tarmsykdom hos FGDS pasientene og fant at varianter i genet NOD2 skilte pasienter med og uten inflammasjon i tarm. NOD2 deltar i tarmens forsvar mot inntrengende bakterier.

Vi analyserte så fritt tilgjengelige data fra store genetiske pasient-kontroll studier og fant at vanlige varianter i en gruppe gener i guanylat syklase C-signalveien (og ikke bare sjeldne varianter som i FGDS) er forbundet med inflammatorisk tarmsykdom.

Siden guanylat syklase C regulerer miljøet i tarmhulrommet antok vi at det også påvirker sammensetningen av tarmbakterier. Avføringsprøver fra FGDS pasienter, friske individer og pasienter med inflammatorisk tarmsykdom viste at FGDS har en særegen tarmflora. I likhet med pasienter med inflammatorisk tarmsykdom har FGDS høy forekomst av en bakteriefamilie kjent for å invadere tarm og tap av en annen slekt, som er kjent for å beskytte mot inflammasjon.

Personalia

Rune Rose Tronstad er født i 1969 i Arendal og utdannet ved Universitetet i Bergen. Han har siden år 2000 jobbet som lege på Barneklinikken på Haukeland Universitetssykehus, først i spesialisering, siden som overlege ved seksjon for gastroenterologi og ernæring. Doktorgradsarbeidet er gjort med avdøde Torunn Fiskerstrand som hovedveileder. Tom Hemming Karlsen ved Rikshospitalet, Per Morten Knappskog og Stephanie Le Hellard, begge ved Universitetet i Bergen har vært biveiledere.