Datasimuleringer i legemiddeldesign og legemiddeloppdagelse

Den tradisjonelle prosessen for design og oppdagelse av legemidler innebærer at man syntetiserer og tester tusenvis av forbindelser i laboratoriet (in vitro). Fra dette store utvalget identifiserer forskerne noen få lovende kandidater som testes videre i realistiske og relevante modeller, fra celler til organoider og dyr. Det er imidlertid kostbart og svært tidkrevende å syntetisere og teste et så stort antall forbindelser. Dette er en av grunnene til at det i dag kan ta 10-15 år og koste milliarder av dollar å fullføre en vellykket legemiddeloppdagelseskampanje. For å redusere både tids- og pengebruken i en utviklingen av nye legemidler har det blitt foreslått metoder basert på datasimuleringer. Disse metodene, som kalles “alkymistiske beregninger av fri energi”, er basert på statistisk termodynamikk og Newtons mekanikk, og har i ettertid vist seg å være tilnærmet eksperimentelt nøyaktighet.

I denne avhandlingen har vi utforsket bruken av en alkymistisk metode for beregning av fri energi, kalt “multisite λ-dynamikk (ΜSλD)”, i kombinasjon med eksperimentelle metoder i et prosjekt om aktiv legemiddelutforming. Forskningen vår var rettet mot to enzymer som spiller en nøkkelrolle i kronisk betennelse i lungene, noe som kan føre til sykdommer som astma, bronkiektasi og emfysem. Resultatene våre viser at MSλD kan forutsi bindingsaffiniteten til potensielle legemiddelkandidater med stor nøyaktighet, slik at vi effektivt kan identifisere de mest lovende forbindelsene. I tillegg har vi i dette prosjektet også designet nye medikamentlignende molekyler rettet mot disse enzymene. Noen av forbindelsene våre kan fungere som doble hemmere, noe som betyr at ett og samme molekyl kan blokkere aktiviteten til begge enzymene samtidig.

Konklusjonen er at en kombinasjon av alkymistiske metoder for beregning av fri energi og laboratorieeksperimenter kan ha en positiv innvirkning på suksessraten for legemiddelutvikling og fremskynde prosessen med å få nye legemidler ut på markedet.

Personalia

Parveen Gartan (f. 1995) fullførte bachelorgrad og mastergrad i kjemi i India ved hhv. University of Delhi (New Delhi), og Indian Institute of Technology Jodhpur. Han utførte sitt doktorgradsarbeid ved Kjemisk institutt og Computational Biology Unit med professor Nathalie Reuter som hovedveileder og professor Charles L. Brooks III (University of Michigan, Ann Arbor, USA) som biveileder.