Øyvind Halskau

Membraner som katalysatorer i proteinmisfoldingLivets enhet er cellen. Den er avgrenset av cellemembranen, en tynn barriere på bare noen få nanometer. Dette er ikke en fast barriere, men snarere en halvflytende oljeaktig affære. Den består av lipider, molekyler som slekter på fettstoffer eller oljer, samt proteiner. Det er også kjeder av sukkermolekyler knyttet til membranen. Cellemembranen tillater noen molekyler å passere gjennom seg, men er ugjennomtrengelig for andre. Mange av cellemembranens bestanddeler -- både proteiner, lipider og sukkermolekyler -- er godt forstått med hensyn på individuelle egenskaper og funksjon. Men i det komplekse og stadig skiftende miljø i en cellemembran har det så langt vært en utfordring å forstå hvordan hver komponent kan påvirke hverandre. Å forstå dette samspillet er avgjørende for også å kunne forstå cellens molekylære fundament. Dette prosjektet vil undersøke hvordan lipider påvirker proteiner og hvordan proteiner påvirke integriteten av lipidene som gir cellemembranen sin integritet som barriere. En av de viktigste spørsmålene er hvorvidt noen lipider eller fysiske tilstander av membranen kan føre til at visse proteiner mister sine struktur. Proteiner vil normalt trenge å ha en bestemt struktur, eller fold som det kalles, for å oppnå sin biokjemiske funksjon. Dersom denne vanligvis spontane prosessen blir forstyrret kan proteiner danne skadelige tilstander i stedet. Dette er normalt kalt protein misfolding. Prosjektet stiller spørsmål om noen lipider kan forårsake misfolding hos visse membranassosierte proteiner i et raskere tempo enn det ellers ville skje. Slike misfoldingshendelser er implisert i mange sykdommer, inkludert Parkinsons, Alzheimers og diabetes II, samt prionsykdommer. Hvis det vitenskapelige spørsmålet er godt stilt og prosjektet klarer å følge det opp med riktige teknikker er det mulig at man kan få ny og detaljert innsikt i sykdomsmekanismer. Dette kan på sikt føre til bedre forebygging eller behandling. Preliminære funn tyder på at cells foretar store forandringer i lipidsammensetningen sin gjennom livssyklusen sin. Lipidsammensetningene er så forskjellige at dette fører til endringer i cellemembranens fysiske egenskaper. Vi ser også at forskjellige lipidsammensetninger påvirker aggregeringsraten til peptidmodellsystemer.

Dette prosjektet er bevilget av Forskningsrådets prosjekt#240063 og støttes også  av Bergen Medisinske Forskningsstiftelse.

Kromatinorientert genregulering og cellenes minne

Denne problematikken er utarbeidet av Rein Aasland, og vårt bidrag er å hjelpe til å forstå strukturen og dynamikken til proteiner som gjenkjenner metyleringer på histoner. Dette arbeidet gjøres ved hjelp av høyoppløselig NMR. Se Reins egne sider for mer informasjon. Genetisk informasjon er lagret i DNA’et i genomet vårt. DNA er pakket og strukturert på forskjellige vis, og proteinkomplekset kromatin er en del av denne pakkingen. Men kromatinet kan også bære informasjon som er viktig for hvordan gener blir uttrykket (eller ikke). Denne informasjonen er lagret i form av biokjemiske modifiseringer på histoner, som sammen med DNA’et det pakker danner nukleosomer.  Repeterende nukleosomer utgjør så kromatinet. Hvordan kromatinet bærer informasjon, både som følge av modifikasjoner og som følge av hvordan det pakker og tilgjegeligjør DNA er ubesvarte spørsmål.

Enteroteoksigenisk Esherichia coli (ETEC)

Vi har også et lite bidrag inn mot vaksineutviklingsprosjektet ETECvac, hvor vi også bidrar med NMR-ekspertise:

ETEC overføres via feces, for så å kolonisere tynntarmen. Bakteriens adhesjon til tarmepitelet er styrt av koloniseringsfaktorer og proteinstrukturer på bakterieoverflaten. ETEC sekrerer varmestabile og varmelabile enterotoksiner som forårsaker stor sekresjon av salter og vann, noe som resulterer i diaré. I verste fall får pasienten en koleralignende tilstand. Igjen dreier vårt bidrag seg rundt å karakterisere struktur og dynamikk til de sekrerte faktorene ved hjelp av NMR. Vi vil også karakterisere interaksjonsflater mellom toksinene og en av tynntarmens reseptorer, samt antistoffer. Dette er et (av flere) nødvendige steg for å lage en vaksine som ikke er sykdomsfremkallende, men allikevel forårsaker en immunrespons.