Arvelige genendringar og risiko for kreft

I arbeidet som ligg bak denne avhandlinga, er det funne og karakterisert tre tidlegare ukjende arvelige genvariantar i melanom- og brystkreftpasientar. Alle variantane affiserer gen som er sentrale i cellene sitt apparat for å kontrollere cellesyklus / cellevekst, og er difor svært interessante med tanke på kva rolle dei spelar i carcinogenesen (kreftutviklinga).

I ein norsk familie med høg forekomst av maligne melanom (føflekkreft) vart det identifisert ein stor delesjon i genet CDKN2A. Dette genet kodar for dei to kjende tumosupressorane p14(ARF) og p16(INK4a). Den påviste delesjonen medfører at dei affiserte individa berre har eit kromosom som uttrykkjer normalt p14(ARF) og p16(INK4a), noko som tidlegare er kjent å medføre svært høg risiko for maligne melanom.

I promotoren for genet MDM2 vart det oppdaga ein polymorfisme (SNP) som har potensiale til å redusere uttrykkinga av onkogenet MDM2. Etter ei større internasjonal studie har det vist seg at denne polymorfismen, som potensielt kan redusere kreftrisiko, er tilstades i den vesteuropeiske befolkninga (Norge og Nederland) medan den er svært sjeldan i Finland, og ikkje let seg påvise i det heile i Asia (Kina).

I den kjende tumorsupressoren p21(WAF1/CIP1), uttrykt frå genet CDKN1A, vart det oppdaga ein ny polymorfisme som viste seg å vere assosiert med hurtigvoksande lokalavanserte brystkreftsvulstar.

I tillegg til dei tre nyoppdaga genvariantane, vart det alternative transkriptet (p21B) frå CDKN1A undersøkt. p21B er knytt til cellene sitt program for kontollert celledød (apoptose), og har i den samanhengen vore eit kandidat-gen for mutasjonar ved kreft. I avhandlinga er det vist at p21B i praksis aldri er mutert i brystkreftvev eller i transformerte cellelinjer og difor truleg ikkje spelar noka sentral rolle i carcinogenesen.

Personalia:
Stian Knappskog (fødd 1977) er utdanna ingeniør ved Høgskolen i Bergen (1999) og Cand. Scient. ved Universitetet i Bergen (2003). Han har sidan 2003 vore tilsett som doktorgradsstipendiat ved Seksjon for Onkologi, Institutt for Indremedisin, Universitetet i Bergen og Molekylærbiologisk Institutt, Universitetet i Bergen. Doktorgradsarbeidet er utført under rettleiing av professor Per Eystein Lønning og professor Johan Lillehaug.