Enzymregulering i Føllings sykdom og dopamin syntese

Enzymfamilien aromatisk aminosyre hydroksylaser inkluderer blant annet enzymene fenylalanin hydroksylase (PAH) og tyrosin hydroksylase (TH). De katalyserer reaksjoner som er av viktig fysiologisk og klinisk betydning. Dysfunksjonell PAH fører til i fenylketonuri (PKU) også kalt Føllings sykdom, som kan føre til hjerneskade hvis ubehandlet. Dysfunksjonell TH resulterer i mangel på dopamin og fører til motoriske symptomer og nevropsykiatriske lidelser, som for eksempel TH-mangel og Parkinsons sykdom. De reaksjonene katalysert av TH og PAH er derfor essensielle og godt regulert. Målet var å studere regulering av PAH og TH både i fysiologiske og patologiske tilstander. Vi fokuserte på noen posttranslasjonelle modifikasjoner og protein-protein-interaksjoner (med DNAJC12, VMAT2, α-synuklein), og undersøkte deres roller for funksjon, lokalisering og proteostase av enzymene ved bruk av celle- og dyremodeller. Vi undersøkte rollen til DNAJC12, et co-chaperon som er medlem av HSP40-proteinfamilien, i folding og nedbrytning av vanlig og mutert PAH. Vi karakteriserte en ny skreddersydd knock-in musemodell som bærer en PAH-mutasjon som er vanlig hos pasienter med PKU. Denne PAH mutasjonen har redusert PAH-aktivitet og fører til endret lipidmetabolisme og økt oksidativt stress på grunn av PAH-aggregater; funnene som forandrer paradigmet i PKU-patologien. Vårt studie avslørte også at fosforylering av aminosyren serin-31 i TH regulerer den subcellulære lokaliseringen av TH ved å legge til rette for protein-protein-interaksjon med VMAT2 og α-synuklein, og gjør transporten av dette proteinkomplekset langs mikrotubuli mot axonterminaler mulig. Til slutt viser vi også at fosforylering av aminosyren treonin-8 regulerer lokalisering av TH i cellekjernen. Denne studien har gitt ny innsikt i de molekylære mekanismene som er involvert i regulering av PAH og TH, gir nye muligheter til å bedre forstå lidelser knyttet til disse enzymene og kan bidra til å utvikle nye terapeutiske muligheter.

Personalia

Kunwar Jung K C er født og oppvokst i Nepal. Han tok en bachelorgrad og den første mastergraden i bioteknologi ved Bangalore University i India. I 2014 flyttet han til Norge for å studere den andre mastergraden i medisinsk biologi ved det medisinke fakultet (UiB). Han fortsatte med doktorgraden i biogjenkjenning-gruppe ledet av professor Aurora Martinez (UiB), Dr. Ana Jorge-Finnigan (NHH), og Dr. Rune Kleppe (HUS).