Løselig AXL: nye muligheter for biomarkører og behandling

AXL er en reseptor-tyrosinkinase som regulerer inflammasjons- og immunresponser. Den er viktig for cellulære overlevelsesmekanismer, men blir ofte «hacket» av aggressive kreftformer, noe som bidrar til resistens mot medisiner, immunundertrykkelse og spredning av svulster. I tillegg utnytter viruser AXL til infeksjon, som kan forverre sykdomsforløp. Under COVID-19-pandemien viste vi at SARS-CoV-2 etterligner døende celler for å komme inn i vertsceller gjennom apoptotisk mimikk. I denne prosessen fasiliterer AXL viral invasjon av vertsceller med lave nivåer av det vanlige inngangspunktet, ACE2, uten at AXL binder seg direkte til virusets spike-protein

Denne forskningen undersøker også AXLs struktur og oppførsel i kroppen. AXL frigjøres fra celleoverflaten som en løselig form kalt sAXL, med en langstrakt og fleksibel struktur. Vi viser at sAXL raskt fjernes fra blodet via leveren og nyrene, og kan detekteres i urin. Dette gir en enkel, ikke-invasiv metode der sAXL kan brukes som et redskap i prognosevurderinger.

Monoklonale antistoffer har blitt en viktig gruppe onkologiske legemidler på grunn av deres høye spesifisitet. I denne avhandlingen fokuserte vi på et nytt antistoff, tilvestamab, som målrettes mot AXLs ekstracellulære deler. Vi benyttet avanserte eksperimentelle metoder, kombinert med kunstig intelligens (AI), for å avdekke hvordan tilvestamab binder seg til AXL. Det ble også brukt kryo-elektronmikroskopi, en kraftig metode for å avbilde 3D-strukturen av tilvestamab-AXL-komplekset. Dette viser hvordan eksperimentelle metoder og AI kan samarbeide for å oppnå bedre forståelse av proteinstrukturer relevant for helse.

Denne avhandlingen belyser AXLs rolle i viral patogenese, gir grunnlag for fremtidig biomarkørutvikling, og støtter rasjonell design av andregenerasjons anti-AXL-antistoffer, noe som baner vei for forbedret diagnostikk og behandling.

Personalia

Eleni Christakou har en BSc i ingeniørfaglig bærekraftig bioteknologi og en MSc i ingeniørbioteknologi fra Aalborg Universitet, Danmark. Christakou begynte i BerGenBio i 2019. Hun påbegynte sitt industrielle PhD-prosjekt i 2020, finansiert av Norges forskningsråd (NFR) og BerGenBio, ved Institutt for biomedisin, Universitetet i Bergen. Hovedveileder for arbeidet er professor Petri Kursula, og medveileder er dr. David Micklem