Ny innsikt i funksjonen til kochaperon-proteinet DNAJC12

Tai undersøker hvordan kochaperonet DNAJC12 stabiliserer to enzymer som er avgjørende for syntesen av nevrotransmittere og nedbrytning av aminosyrer, fenylalanin hydroksylase (PAH) og tyrosin hydroksylase (TH). DNAJC12-mangel svekker samspillet med PAH og TH og fører til en sjelden metabolsk sykdom med for høye nivåer av fenylalanin og nevrotransmittermangel i hjernen.

Ved å studere samspillet av TH:DNAJC12- og PAH:DNAJC12-komplekser, viser Tai at DNAJC12 forsinker aggregering og bevarer enzymaktivitet – også i sykdomsrelaterte varianter. Interessant nok samhandler DNAJC12 direkte til TH, mens PAH først må aktiveres for å få en TH-lignende struktur før samhandling.

Med blant annet kryoelektronmikroskopi og proteinmodellering, viser arbeidet at DNAJC12 omslutter de regulatoriske områdene i TH, samtidig som aktiverende områder forblir tilgjengelige. Området i DNAJC12 som binder målproteiner ble bestemt til aminosyrene 175–198, og dette forklarer årsaken til den vanligste sykdomsvarianten som mangler nettopp disse aminosyrene.

DNAJC12 er selektiv for spesifikke områder i proteiner, og ved å se på ulike varianter av TH, har Tai identifisert nøkkelområder som er involvert i DNAJC12-samhandling, og hvordan disse områdene også forklarer hvorfor PAH må aktiveres før DNAJC12-samhandling.

Til slutt ble TH:DNAJC12-komplekset brukt i en høygjennomstrøms screening for å identifisere farmakologiske chaperoner. Diflunisal, et godkjent antiinflammatorisklegemiddel, viste lovende stabiliserende egenskaper: Det binder til det et avgjørende område mellom to regulatoriske domener i TH, og bremser aggregering ved langt lavere doser enn de som brukes vanligvis for å oppnå antiinflammatoriske effekt. Denne avhandlingen gir ny innsikt i enzymregulering via kochaperoner og åpner for terapeutiske strategier ved DNAJC12-relaterte lidelser.

Personalia

Mary Dayne Tai fullførte en bachelorgrad i molekylærbiologi og bioteknologi ved University of the Philippines – Diliman i 2017, og tok mastergrad i biomedisin ved Universitetet i Bergen i 2020. Hun gjennomførte sitt doktorgradsarbeid ved Institutt for biomedisin, Universitetet i Bergen, under veiledning av Prof. Aurora Martinez, med Dr. Juha Pekka Kallio og Dr. Marte Innselset Flydal som medveiledere.