Betydningen av PTEN og PI3K-Akt-signalering ved brystkreft

Ved kreftutvikling er vekstreguleringen i cellene forstyrret. PI3K-Akt-mTOR signalering er en viktig signalvei som fremmer cellevekst. Mange pasienter med brystkreft har svulster som er mutert i denne signaleringsveien. Mutasjoner i signalveien kan føre til kreft, men det er uavklart om feilregulert signalering kan forutsi om cellegift virker eller ikke. PTEN er en bremse på denne signalveien, og selv om PTEN sjelden er mutert i brystkreft, er PTEN ofte nedregulert i svulstene.

Dette prosjektet har vist at selv om PTEN proteinet er fraværende kan det være et høyt nivå av PTEN-mRNA i brystkreftsvulstene. Brystkreftpasienter med svulster som hadde et høyt nivå av PTEN-mRNA hadde dårligere prognose, og da spesielt de som ikke hadde mutasjon i TP53-genet. Det finnes et PTEN-pseudogen, PTENP1. PTENP1 er et ikke-kodende RNA som har nesten samme gensekvens som PTEN. Det er tidligere vist at PTENP1-mRNA kan binde seg til mikroRNA som bryter ned PTEN, og dermed beskytte PTEN i prostatakreft og bremse cellevekst. Det ble undersøkt om PTENP1 har en funksjonell rolle i brystkreft. Det viste seg at PTENP1 bremser vekst i østrogenreseptor negative celler, men tvertimot økte vekst i østrogen reseptor positivt. Betydningen av PTENP1 for å binde mikroRNA ser dermed ut til å være avhengig av hvilken type brystkreft man har.

Det ble også vist at anthracyklin-cellegiftbehandling gir økt Akt-signalering ved brystkreft. Pasienter som hadde effekt av behandlingen hadde økt Akt i svulsten målt 24 timer etter første behandling, mens etter 16 uker var Akt lavere hos de fleste som hadde effekt av behandling. Økt Akt ble også observert i cellelinjer som var blitt gjort resistente mot antracyklin. Dette viser at det er en viktig forskjell på en akutt respons på behandling og senere utvikling av behandlingsresistens. Vi testet derfor en Akt-hemmer i en preklinisk studie og fant at Akt hemmere kan motvirke resistens når Akt hemmeren er gitt etter at kreftsvulsten har utviklet motstandsdyktighet mot antracyklin-behandling.

Personalia
Synnøve Yndestad (f 1977) er vokst opp i Ålesund. Hun avla hovedfag i mikrobiologi ved Universitetet i Bergen i 2004. Hun arbeidet deretter som avdelingsingeniør i Brystkreftgruppen ved Haukeland Universitetssjukehus fram til 2014. Doktorgradsarbeidet ble utført i perioden 2014-2017 på Mohn kreftforskningslab, med stipend fra Helse Vest, og med Hans Petter Eikesdal som hovedveileder og professor Per Eystein Lønning som biveileder. Doktorgraden utgår fra Klinisk Institutt 2, UiB.