Utforskning av RNA som et potensielt mål for nye antibiotika

Trusselen av en postantibiotisk æra er større enn noensinne. I dette arbeidet har det vært fokus på utvikling av antibiotika som opererer med en helt ny mekanisme for å kunne bekjempe denne problemstillingen. Hovedfokuset har vært på foldete segmenter av ikke-kodende ribonukleinsyrer (RNA), kalt riboswitcher, som er essensielle i bakterielle celler, men fraværende som essensielle elementer i pattedyrsbiologi. På lik linje med mange proteiner, kan riboswitcher modulere biologiske funksjoner gjennom binding til små molekyler.

I dette arbeidet ble prediksjonsprogramvare utviklet som kunne bestemme hvor godt egnet bindingslommer i RNA-strukturer egner seg som legemiddelmål (engelsk: "druggability" / norsk: dopbarhet), basert på tidligere utviklet programvare som var kun egnet for proteinstrukturer. Denne programvaren ("DrugPred_RNA") kunne predikere dopbarhet med høy treffsikkerhet og presisjon, og ble brukt på et stort utvalg av ligandinnholdende krystallstrukturer av RNA i Protein Data Bank. Blant de dopbare strukturene var en større mengde riboswitcher, noe som validerte deres rolle som et potensielt legemiddelmål.

Basert på funnene fra DrugPred_RNA, ble fokuset satt på FMN riboswitchen, en av de mest studerte riboswitchene som er rikt tilgjengelig i mange menneskelige patogenorganismer. Basert på empiriske og postulerte bindingsmoduser, ble serier av nye stoffer foreslått som ligandkandidater for FMN riboswitchen. Videre ble disse kandidatene syntetisert og tilhørende biologisk aktivitet ble evaluert i en assay. Syntesen for noen av kandidatene er også beskrevet i dette arbeidet.

Konsekvensene av dette arbeidet bil forhåpentligvis føre til prototyper av nye typer antibiotika som kan utvikles i fremtiden, som kan være med på å forhindre dødsfall relatert til sykehusinfeksjoner eller andre antibiotikaresistensrelaterte årsaker.

Personalia

Illimar Rekand (f. 1991) har en mastergrad i organisk syntese fra Kjemisk Institutt ved Universitetet i Bergen (2016). Doktorgradsarbeidet har blitt finansiert fra Universitetet i Bergen og Norsk Forskningsråd, og prosjektet har blitt utført ved både Institutt for Biomedisin og Kjemisk Institutt på Universitetet i Bergen. Hovedveileder har vært prof. Ruth Brenk (Institutt for Biomedisin, Biogjenkjenning) og medveileder har vært Prof. Bengt Erik Haug (Kjemisk Institutt)