HNF1A: En nøkkelregulator i pankreatisk utvikling

Hepatocyte nuclear factor 1-alpha (HNF1A) er kjent for sin rolle i pankreasfunksjon og sin tilknytning til maturity-onset diabetes of the young type 3 (HNF1A-MODY). Nyere studier indikerer imidlertid at HNF1A har bredere funksjoner enn tidligere antatt. Denne avhandlingen viser at HNF1A uttrykkes tidligere i utviklingen enn tidligere rapportert, noe som peker mot en rolle i utviklingsprosesser som styrer celleidentitet. En del av arbeidet undersøker hvordan HNF1A påvirker celleskjebnebeslutninger i den posteriore foregut, et kritisk utviklingsstadium der pankreatiske, hepatiske og intestinale linjer skilles. Her kreves presis koordinering av flere signalveier for å opprettholde korrekt vevsidentitet. Resultatene viser at HNF1A inngår i en autoregulativ sløyfe med Sonic Hedgehog-signalering og primære cilier, som samlet regulerer GLI3-aktivitet. Gjennom denne mekanismen fremmes pankreatisk identitet, samtidig som intestinale og hepatiske programmer undertrykkes. Forstyrrelser i dette reguleringsnettverket endrer utviklingsforløpet, fører til tarmforlengelse in vivo og svekker pankreasspesifikasjon i stamcellebaserte modeller. I senere utviklingsstadier bidrar HNF1A også til pankreatisk differensiering og sammensetningen av endokrine linjer. Stamcelledifferensierte øyer med HNF1A-MODY-mutasjon viser redusert andel pankreatiske progenitorer, økt dannelse av α-celler og økt glukagonproduksjon, samt redusert β-cellemasse. Dette indikerer at svekket HNF1A-funksjon skjevfordeler endokrin differensiering bort fra β-celleidentitet. Samlet demonstrerer funnene at HNF1A har funksjoner på tvers av flere utviklingsstadier og spiller en sentral rolle i å sikre stabil pankreatisk celleskjebne.

Personalia

Lucas Unger fra Rüdesheim am Rhein i Tyskland har bachelorgrad i biologi fra Universitetet i Heidelberg og mastergrad i molekylærbiologi fra Technische Universität Darmstadt. I 2021 startet han doktorgradsarbeidet ved det medisinske fakultet, Universitetet i Bergen, under veildening av professor Simona Chera (hovedveileder) og Dr. Thomas Aga Legøy (medveileder), hvor han forsker på mekanismene som regulerer celleskjebner i pankreasutviklingen.